Degenerazione Maculare da proliferazione angiomatosa intraretinica
/ Edema
Maculare Diabetico Diffuso
Trattamento con INIEZIONE ENDOVITRALE DI TRIAMCINOLONE
Terapia - Complicanze
- Trattamento - Conclusioni
La terapia intravitreale con Triamcinolone
Acetonide (IVTA):
Negli ultimi cinque anni circa abbiamo assistito al ritorno alla ribalta
di un farmaco steroideo, il Triamcinolone Acetonide (TA) che era già
in uso nel mondo oftalmologico come farmaco ad emivita medio-lunga
(simil "depot") per inoculazione periorbitaria, in sede
sottotenoniana o lungo il pavimento orbitario. Machemer, Graham, Peyman,
Tano alla fine degli anni '70 diedero inizio ad una serie di studi
iniettando degli steroidi nella cavità vitrea sia in modelli
animali che nell'uomo, dimostrando l’assenza di effetti tossici
per le strutture endoculari e l'efficacia in molteplici situazioni
cliniche. Gli impieghi finora riportati in letteratura sono vari,
e certo, come spesso accade per le nuove opportunità diagnostiche
e terapeutiche, se da un lato è giusto considerarle, dall'altro
è indispensabile avere un approccio serio e motivato, prudente
e responsabile.
Il Triamcinolone Acetonide ha dimostrato potenti capacità antiangiogenetiche
nei confronti della neovascolarizzazione sottoretinica nei primati:
inibisce la vitreoretinopatia proliferante nel coniglio e la neovascolarizzazione
retinica dopo insulto ischemico nel maiale, la proliferazione fibroblastica
nell'occhio umano. Il meccanismo d'azione implica un'azione diretta
sulle cellule endoteliali ed un'azione indiretta di inibizione della
migrazione ed attivazione dei macrofagi, dei mastociti e di altre
cellule infiammatorie che rilasciano fattori di crescita angiogenici.
L'inibizione del ricambio della matrice extracellulare vascolare con
conseguente alterazione endoteliale e la morte cellulare.
Quanto all'effetto sull'edema maculare, in realtà al di là
delle prove cliniche, il meccanismo d'azione è al momento solo
ipotizzato. Conosciamo l'effetto antinfiammatorio degli steroidi perché
interferiscono con la cascata dell'acido arachidonico, i cui prodotti
(prostaglandine) sono responsabili della rottura della barriera ematoretinica
interna. Questa azione può spiegare l'efficacia del farmaco
nell'EMC postchirurgico e postuveitico. Per gli altri casi sono due
le ipotesi: che lo steroide riduca la permeabilità capillare
retinica migliorando l'efficacia o aumentando il numero delle tight
junctions endoteliali, ovvero che inibisca la via metabolica del VEGF,
responsabile di un'azione proedemigena e proneovascolare, ma di quest'ultimo
meccanismo non ci sono dati sull'occhio.
Le cause più frequenti di edema maculare (EM) sono la retinopatia
diabetica, l'occlusione venosa retinica e le uveiti croniche.
L'applicazione del triamcinolone intravitreale più indagata
finora è quella dell'edema maculare cistoide o diffuso secondario
a retinopatia diabetica.
Massin e collaboratori hanno pubblicato i risultati preliminari di
uno studio prospettico controllato su 12 pz seguiti per almeno 3 mesi
e comunque non oltre i sei mesi, valutando l'efficacia di 4 mg di
farmaco sulla base dell'acuità visiva e dello spessore maculare
misurato con OCT. I pazienti arruolati erano stati sottoposti già
a trattamento laser dell'EM senza efficacia. Gli autori hanno dimostrato
una significativa riduzione dello spessore maculare a 4 e 12 settimane
dal trattamento, con una recidiva dell'edema al controllo a 24 settimane
in 5 su 12 soggetti. Quanto all'acuità visiva, non è
stata dimostrata una efficacia del trattamento almeno a breve termine.
Analoghi risultati erano già stati ottenuti da Martidis e coll.
in uno studio non controllato con il 55% e 58% di riduzione dello
spessore maculare a 1 e 3 mesi dal trattamento con 4 mg.
Jonas e coll., seppur con dosi maggiori (25 mg), hanno ottenuto un
miglioramento dell'acuità visiva nell'81% dei casi a partire
da 1 mese fino a sei mesi dopo l'iniezione, con riduzione statisticamente
significativa del leakage fluoresceinico.
Park e coll. (4) hanno trattato 10 casi di edema maculare secondario
all'occlusione della vena centrale della retina, ottenendo una riduzione
dello spessore maculare all’OCT ed un miglioramento dell’acuità
visiva statisticamente significativo nell’ambito di un follow-up
medio di circa 5 mesi.
L'edema maculare cistoide postuveitico è stato trattato con
IVTA in una piccola serie di casi, 12 in totale negli unici due lavori
significativi, con 4 mg in entrambi i lavori e con una risposta terapeutica
dimostrata tra le 4 e le 12 settimane dal trattamento sia in termini
di acuità visiva che con riduzione dello spessore maculare
all'OCT. Entrambi i lavori però riportano un tasso di recidiva
quasi del 100% dopo 12 settimane dal trattamento e in 6/12 pazienti
si è osservato un ipertono secondario che in un caso è
stato controllato con la trabeculectomia. Il triamcinolone acetonide
è stato inoltre valutato in corso di vitrectomia via pars plana
(VPP) come coadiuvante nella visualizzazione e rimozione della ialoide
posteriore e antinfiammatorio locale.
Il Triamcinolone Acetonide ha dimostrato nei topi la capacità
di inibire la neovascolarizzazione sottoretinica laser indotta. Ha
inoltre capacità antiedemigene, come abbiamo più volte
già indicato. Gli entusiasmi dei primi lavori sono stati raffreddati
dal lavoro di Gillies e coll. che è anche quello con il più
lungo follow-up finora pubblicato. Una singola iniezione di 4 mg in
0,1 ml in 73 occhi affetti da NVSR classica non ha dimostrato efficacia
sul rischio di perdita visiva in uno studio a doppio cieco, randomizzato
contro placebo, con un follow-up di 1 anno; per contro è stata
osservata una riduzione o una stabilizzazione della NVSR a tre mesi
significativamente più importante che nel gruppo controllo.
Più recentemente Jonas e coll. hanno valutato l’efficacia
sull’acuità visiva di due consecutive IVTA in 13 pazienti
con NVSR occulta o prevalentemente occulta con un follow-up medio
dopo la seconda iniezione di circa 5 mesi. Gli autori hanno riportato
un miglioramento statisticamente significativo dell’acuità
visiva rispetto al gruppo di controllo.
Spaide e coll. hanno riferito di 26 pazienti affetti da NVSR subfoveale
di qualunque tipo, trattati con terapia combinata PDT e successiva
IVTA. Del gruppo 13 pazienti non erano mai stati trattati e 13 erano
già stati sottoposti ad un trattamento PDT. I risultati presentati
suggeriscono un'azione sinergica delle due terapie con un miglioramento
dell'acuità visiva e un minor numero di ritrattamenti nei due
gruppi rispetto alla letteratura. Seppure con pochi pazienti e senza
un'omogeneità nella selezione dei casi, lo studio propone la
possibilità di coadiuvare l'efficacia della terapia fotodinamica
con la contemporanea riduzione dell'essudazione e con l'effetto antiangiogenetico
del triamcinolone.
I cristalli di TA si depositano sulla ialoide posteriore consentendone
la visualizzazione in corso di vitrectomia ai fini di una completa
rimozione (16), analogamente a quanto accade per il verde di indocianina
per la membrana limitante interna (17), con un potenziale effetto
antinfiammatorio locale utile dopo l’intervento. Inoltre è
stato suggerito in suo impiego per via intravitreale prima dell’intervento
per cataratta in occhi a rischio o già colpiti da rubeosis
iridis per retinopatia proliferante, per prevenire o contrastare il
glaucoma neovascolare secondario.
Complicanze
Essendo una pratica invasiva, non vanno trascurati gli effetti indesiderati
associati e le possibili complicanze.
· endoftalmite settica 0,9% (1) o asettica (19-21);
· ipertensione oculare 25% (12); 52% (22);
· emorragia sottocongiuntivale e/o endovitreale;
· insorgenza/progressione di cataratta (fino al 60%) (11-12);
· distacco di retina, in percentuale ancora non definita, ma
che possiamo stimare del 1-5%;
· dolore, arrossamento oculare, sensazione di corpo estraneo;
· transitoria comparsa di corpi mobili (cristalli di farmaco
liberi in camera vitrea).
Alcuni autori consigliano il trattamento con steroide topico nelle
4 settimane precedenti l'iniezione intravitreale per valutare gli
"steroid responders" ed eventualmente escluderli dal trattamento
intravitreale.
Protocollo di trattamento
Il protocollo suggerito può essere così schematizzato:
· 4 mg di TA in 0,1 ml di BSS o soluzione Ringer lattato introdotti
in camera vitrea via pars plana con una iniezione con un ago da 27
o 30 G introdotto a 3,5- 4 mm dal limbus in un paziente supino in
un setting operatorio sterile, dopo aver preparato il campo operatorio
con instillazione nel sacco congiuntivale di iodopovidone 5%;
· paracentesi (facoltativa) della camera anteriore a scopo
ipotonizzante;
· medicazione con collirio antibiotico;
· automedicazione domiciliare con collirio antibiotico per
sette giorni, antibiotico per via generale, collirio ipotonizzante.
Al paziente viene chiesto di tenere il capo in posizione eretta per
almeno due ore dopo il trattamento onde evitare la distribuzione dei
cristalli di TA al davanti del polo posteriore con disturbo della
visione centrale (floaters).
I controlli devono essere eseguiti dopo 1, 7, 15, 30 giorni e poi
secondo valutazione personale. I primi controlli sono infatti rivolti
a identificare precocemente una eventuale endoftalmite ed a monitorizzare
il tono oculare, oltre alla funzione visiva.
Conclusioni
La terapia con Triamcinolone Acetonide per via intravitreale va mostrando
un grande potenziale di efficacia in condizioni, quali l’edema
maculare cistoide, per le quali le armi terapeutiche in nostro possesso
non sono pienamente efficaci. Questo iniziale entusiasmo, però,
va controllato facendo attenzione a due aspetti:
· vanno definite con chiarezza le reali indicazioni a questa
terapia, sulla base di studi di efficacia con casistica numericamente
qualificata;
· vanno chiariti gli aspetti medico-legali relativi alla somministrazione
di un farmaco per via non indicata nell’autorizzazione ministeriale.
